Τον πρωταγωνιστικό ρόλο αναλαμβάνει ο Chris Evans που υποδύεται ξανά τον Steve Rogers/Captain America. Στην πραγματικότητα, πρόκειται για μια συναρπαστική σύναξη σούπερ ηρώων και χαρακτήρων του κόσμου της Marvel, αφού προελαύνουν από μπροστά μας οι: Spider-Man (Tom Holland), Ant-Man (Paul Rudd), Iron Man (Robert Downey Jr.), Hawkeye (Jeremy Renner), Scarlet Witch (Elizabeth Olsen), Vision (Paul Bettany), Winter Soldier (Sebastian Stan) και φυσικά η Black Widow (Scarlett Johansson).
Μετά το τέλος της ταινίας Οι Εκδικητές: Η Εποχή του Ultron o Steve Rogers (Captain America) και οι υπόλοιποι Εκδικητές προσπαθούν να ανασυντάξουν τις δυνάμεις τους. Σε αυτό ακριβώς το σημείο ξεκινάει η ιστορία του Captain America: Εμφύλιος Πόλεμος. Μετά από ένα διεθνές επεισόδιο στη Νιγηρία, όπου χρειάστηκε η καταλυτική επέμβαση των Εκδικητών, ξεκίνησαν κάποιες πολιτικές διεργασίες, ώστε να δημιουργηθεί ένα κυβερνητικό σώμα αρμόδιο να εγκρίνει σε ποιες περιπτώσεις θα πρέπει να επεμβαίνει το επίλεκτο σώμα των super ηρώων. Η νέα αυτή γραφειοκρατική αντιμετώπιση αδρανοποιεί, κατά κάποιο τρόπο, τους Εκδικητές, καθώς αυτοί πρέπει να στρέψουν όλη την προσοχή τους, για να αντιμετωπίσουν έναν νέο καταχθόνιο κακό που εμφανίζεται και απειλεί να καταστρέψει τον κόσμο.