Έχουν περάσει τέσσερα χρόνια από τα γεγονότα της ταινίας «No Way Home» και ο Peter είναι πλέον ένας ενήλικας που ζει εντελώς μόνος, έχοντας εθελοντικά εξαφανιστεί από τη ζωή και τις αναμνήσεις των ανθρώπων που αγαπά. Καταπολεμώντας το έγκλημα σε μια Νέα Υόρκη που δεν γνωρίζει πλέον το όνομά του, έχει αφιερωθεί εξ ολοκλήρου στην προστασία της πόλης του – ως Spider-Man πλήρους απασχόλησης – αλλά καθώς οι απαιτήσεις προς αυτόν μεγαλώνουν, η πίεση πυροδοτεί μια εκπληκτική φυσική εξέλιξη που απειλεί την ύπαρξή του, την ίδια στιγμή που ένα παράξενο νέο μοτίβο εγκλημάτων δημιουργεί μία από τις πιο ισχυρές απειλές που έχει αντιμετωπίσει ποτέ.